Im Jahr 1946 wurde der Name der aus New York stammenden Buffalo Bills durch eine öffentliche Abstimmung ins Leben gerufen. James F.Dyson war der Gewinner und erhielt hierfür schlappe 500 US-Dollar. 1960 waren sie Gründungsmitglied der AFL, welche sie zwei Mal gewinnen konnten.
Ein Meilenstein der Bills war der Draft des berühmt berüchtigten O.J. Simpson im Jahr 1969. 1990-1993 erreichten sie viermal hintereinander den Super Bowl, doch keiner der Einzüge ging siegreich zu Ende.